Petits arrangements de longue date avec l’éthique de la recherche médicale

C’est au lendemain de la Seconde Guerre mondiale, avec la découverte des atrocités commises sur des prisonniers ou déportés, qu’est apparu le besoin d’encadrer les activités menées dans le domaine de la recherche biomédicale. Des recommandations ont été proposées pour réglementer la recherche sur l’être humain. Les deux textes fondateurs les plus connus sont le « code de Nuremberg », extrait du jugement pénal rendu les 19 et 20 août 1947 par le Tribunal militaire américain dans le « procès des médecins » qui établit dix critères d’« expériences médicales inacceptables » [1], et la « déclaration d’Helsinki », adoptée en 1964, qui précise qu’avant toute expérimentation, un protocole doit être soumis à un comité d’éthique (voir encadré ci-dessous) [2].

Les comités d’éthique en 2023

Le terme de « comité d’éthique », largement employé, recouvre des entités très différentes dans leur nature et dans leurs objectifs. Les dénominations sont également très diverses : comité, commission, groupe de réflexion, espace éthique, etc. Sur le plan international, on parle d’Institutional review board (IRB ¹) ou d’Independent Ethics Committee (comité d’éthique indépendant). Le terme « éthique » désigne essentiellement le questionnement sur les pratiques dans tous les domaines d’activité. Il est parfois associé aux termes « déontologie » et « intégrité », bien que ceux-ci désignent des choses différentes : règles et devoirs régissant une profession pour la déontologie, règles et valeurs de la recherche pour garantir l’honnêteté et la rigueur pour l’intégrité. Certains de ces comités sont des lieux de réflexion qui émettent des avis et formulent des recommandations. D’autres sont focalisés sur la délivrance préalable d’autorisations à mener des recherches. Pour le Haut Conseil du travail social, « un comité éthique est une instance collégiale spécifiquement chargée de conduire une réflexion autonome et de fournir des avis ou recommandations. C‘est un espace consultatif d’aide à la réflexion et à la prise de position ou de décision » [3].

Les comités d’éthique au sein des institutions
Nombreux sont les organismes qui se sont dotés d’un comité d’éthique. Citons par exemple le Comets, comité d’éthique du CNRS [4], instance consultative et indépendante qui émet des avis publics, ou encore le comité d’éthique de l’Inserm [5] qui propose des réflexions et organise des séminaires. Santé publique France, l’agence nationale de santé publique en France, a aussi constitué un comité d’éthique et de déontologie [6]. La liste est longue. Les missions, le nombre de membres, le fonctionnement de chaque comité sont supervisés par les instances dirigeantes de l’institution.

Les Comités de protection des personnes
Les Comités de protection des personnes (CPP) sont chargés d’émettre un avis préalable sur les conditions de validité de toute recherche impliquant la personne humaine, au regard des critères définis dans le Code de la santé publique [7]. Il y a 39 CPP en France. Obligatoirement saisis avant une recherche impliquant la personne humaine, ils émettent un avis favorable ou défavorable. Le promoteur d’un projet de recherche ne peut ni s’en dispenser, ni passer outre. Mis en place par une loi de 2004 [8], les CPP ont remplacé les Comités consultatifs de protection des personnes dans la recherche biomédicale (CCPPRB) créés en 1988 et dont les avis étaient consultatifs. La commission nationale des recherches impliquant la personne humaine (CNRIPH) [9] coordonne, harmonise et évalue les CPP.

La loi Jardé votée en 2012 définit les recherches cliniques en distinguant les recherches interventionnelles et non interventionnelles et en les classant en fonction de leurs niveaux de risque pour les participants [10]. Pour une recherche interventionnelle sur un produit de santé, une autorisation auprès de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé doit être obtenue ; les recherches cliniques sur les médicaments, les investigations cliniques de dispositifs médicaux et les études de performance des dispositifs in vitro sont de plus désormais régis par des règlements européens [11, 12].

Les Comités d’éthique de la recherche
Un Comité d’éthique de la recherche (CER) a pour mission de fournir aux chercheurs et aux enseignants-chercheurs un avis éthique consultatif sur leurs travaux lorsqu’ils ne sont pas obligés par la loi de passer devant un CPP. Des projets peuvent nécessiter un avis pour des raisons de publication (des journaux scientifiques internationaux demandent un avis éthique parfois non exigé par des règlements nationaux), des raisons de demande de financement ou des raisons purement éthiques. L’avis fourni par le Comité d’éthique de la recherche vise à protéger autant que possible les participants à la recherche qui vont être sollicités mais aussi à aider les chercheurs à construire un cadre éthique à leurs travaux. Une fédération regroupe des comités d’éthique de la recherche universitaire, hospitalo-universitaire et institutionnelle [13].

Le Comité consultatif national d’éthique pour les sciences de la vie et de la santé
Le Comité consultatif national d’éthique (CCNE) [14] a été créé en 1983 par François Mitterrand à la suite de la naissance du premier « bébé éprouvette » français, bébé conçu par fécondation in vitro. Ce comité émet des avis sur les problèmes éthiques et les questions de société soulevées par les progrès de la connaissance dans les domaines de la biologie, de la médecine et de la santé. Un récent ouvrage rend compte de ses quarante années d’activité [15]. Ce comité n’a pas d’autorité de tutelle mais il peut être consulté en amont d’une loi comme ce fut le cas pour les lois de bioéthique. Son président est nommé pour deux ans par le président de la République. Il est composé de 45 membres, « scientifiques de différentes disciplines, médecins, juristes, philosophes, représentants de la société et des différentes familles philosophiques et religieuses », tous bénévoles et indépendants des institutions qui les ont désignés.

Les espaces de réflexion éthique régionaux
Les espaces de réflexion éthique régionaux (ERER) [16] sont des acteurs de la bioéthique et de l’éthique médicale. Ils développent à l’échelle de leur région une culture éthique chez les professionnels de santé et également dans le grand public. Ils assurent des missions de formation, de documentation et d’information, de rencontres et d’échanges mêlant plusieurs disciplines. Ces espaces participent à l’organisation de débats publics pour favoriser l’information et la consultation des citoyens sur les questions de bioéthique. Ils n’émettent pas d’avis ni ne délivrent d’autorisation pour des recherches.

Des comités ad hoc
Des groupes de professionnels de la santé dans des établissements de santé ou dans le domaine libéral ont leur propre comité d’éthique. Ce sont des entités au sein d’une organisation ou des associations spécifiques créées avec des objectifs qui ne sont pas toujours explicites et sur des bases qui peuvent prêter à discussion.

La création de certains de ces comités semble motivée par la recherche d’obtention d’avis plus rapides que ceux des CPP, ce qui constitue un contournement de la réglementation dans ces cas. Le cadre réglementaire français, avec les CPP, est parfois perçu comme contraignant et chronophage, source d’un travail administratif et bureaucratique qui retarde les recherches. Certains se tournent alors vers des comités d’éthique ad hoc.

Le cas de l’Institut hospitalo-universitaire (IHU) Méditerranée Infection

Suite à la pandémie de Covid-19, les pratiques de recherche clinique de l’IHU Méditerranée Infection, alors dirigé par le professeur Didier Raoult, ont été rapportées dans les médias et ont donné lieu à des inspections. Des lanceurs d’alerte [17, 18] ont aussi mis en évidence des méconduites antérieures à la pandémie. Nous ne présentons ici que celles concernant l’éthique.

Méconduites et manquements éthiques

La première étude sur l’hydroxychloroquine
La première étude concernant l’association hydroxychloroquine-azithromycine dans le cadre de la lutte contre la Covid-19 menée par l’équipe du P^r Raoult a été publiée en mars 2020 dans un journal scientifique contrôlé par des membres des équipes de l’IHU Méditerranée Infection [19]. Elle a été acceptée en un jour, probablement par complaisance au vu de la quasi-impossibilité matérielle de mener une réelle évaluation de l’article dans un délai si court. Son contenu a été qualifié dans un article publié quatre mois plus tard dans la même revue de « totalement irresponsable » au regard d’effets secondaires potentiellement graves de l’hydroxychloroquine face à des affirmations infondées d’efficacité [20]. Sa rétractation que tout justifie [21] n’a pas encore été faite. Sur le plan éthique, le protocole d’étude autorisé par l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) et validé par le comité de protection des personnes d’Île-de-France excluait les enfants de moins de douze ans. Deux enfants de dix ans ont néanmoins été inclus [22]. Ceci pose des questions : quels risques ont été pris, est-ce que leurs parents avaient donné leur consentement, étaient-ils assurés ? Une telle méconduite est passible de trois ans d’emprisonnement et 45 000 € d’amendes (Code de santé publique, L2126, article 1 à 11). L’étude a été commencée le 3 mars 2020, avant les autorisations délivrées les 5 et 6 mars 2020.

Le plus grand essai thérapeutique sauvage
Une tribune publiée dans le journal Le Monde [23] a dénoncé les manquements éthiques de l’IHU à la suite de la mise en ligne le 4 avril 2023 d’une analyse de 30 000 patients atteints de la Covid-19 et ayant reçu de l’hydroxychloroquine [24]. Cette tribune du 28 mai 2023 était signée par treize représentants d’organisations impliquées dans la recherche médicale. Les manquements éthiques dénoncés étaient nombreux : « La prescription systématique aux patients atteints du Covid-19, quels que soient leur âge et leurs symptômes, de médicaments aussi variés que l’hydroxychloroquine, le zinc, l’ivermectine ou l’azithromycine, sur des ordonnances préimprimées, s’est d’abord effectuée sans bases pharmacologiques solides, et en l’absence de toute preuve d’efficacité. Ces prescriptions systématiques ont été poursuivies, ce qui est plus grave, pendant plus d’un an après la démonstration formelle de leur inefficacité. Nous estimons que ces prescriptions systématiques ont en outre été réalisées en dehors de toute autorisation de mise sur le marché, mais aussi en dehors de tout cadre éthique ou juridique, en s’appuyant largement sur des méthodes de surveillance et d’évaluation des patients par PCR répétées, sans justification médicale. »

Une semaine après la publication de cette tribune, les dix-sept auteurs de l’analyse ont décidé de la retirer du site où ils l’avaient déposée (il s’agissait d’une prépublication non évaluée par les pairs). La raison invoquée était que « les stratégies d’analyse du projet ont changé » et les auteurs ne souhaitaient plus « que ce travail soit cité comme référence pour le projet » [25]. Mais quelques mois plus tard, le journal New Microbes and New Infections, proche de l’IHU Méditerranée Infection ², publiait un article rendant compte des résultats du projets avec la même conclusion affirmant que l’administration d’hydroxychloroquine et d’azithromycine « était systématiquement associée à la mortalité la plus faible » des patients ainsi traités [26]. Mais cette fois-ci, les signataires ne sont plus qu’au nombre de cinq et quatre des auteurs, qui avaient également signé l’article retiré, ont fait disparaître de leur affiliation l’IHU Méditerranée Infection pour ne garder que celle de l’université Aix-Marseille ³. Notons que l’un des co-auteurs est le cardiologue Peter Maccullough, connu pour ses propos controversés où il déclare, à propos de la Covid-19, qu’« il y a une menace immédiate de mort avec chaque vaccin » et que ceux-ci ne réduisent ni la mortalité ni les risques d’hospitalisation [27].

Déjà interpellées sur ce type de pratiques d’administration de soins en dehors de toute autorisation de mise sur le marché et d’approbation d’un comité d’éthique, les équipes de l’IHU Méditerranée Infection avaient avancé l’argument qu’il s’agissait de soins courants et d’études rétrospectives et non pas de recherche clinique [28]. La distinction entre recherche et soins courants peut engendrer des questionnements : est-ce qu’ajouter un prélèvement, par exemple un examen biologique qui permettra des analyses ultérieures des données, entre dans la routine du soin ou est-ce motivé par une recherche ? Mais dans le cadre des pratiques de l’IHU Méditerranée Infection, l’ANSM avait conclu qu’il s’agissait de « recherche impliquant la personne humaine […] qui aurait dû obtenir, préalablement à sa mise en œuvre, l’autorisation de l’ANSM et l’avis favorable d’un CPP » [29].

Des méconduites éthiques identifiées dès 2009
Un groupe de lanceurs d’alerte [17] a analysé des publications de l’IHU Méditerranée Infection avec l’objectif d’enquêter sur les pratiques dans le domaine éthique, suite aux méconduites observées depuis la pandémie de Covid-19. De nombreux commentaires d’articles sur des sites de discussions entre chercheurs ont suggéré que les méconduites en matière de recherche clinique étaient anciennes. Un site de commentaires entre pairs liste près de 500 questions sur des recherches de l’équipe de l’IHU Méditerranée Infection [30]. Dans la plupart des cas, sur ce site, les chercheurs incriminés répondent aux questions de leurs pairs, mais ce n’est pas le cas des personnels coopérant avec l’IHU.

Le comité d’éthique de l’IHU Méditerranée infection en question
Le comité d’éthique de l’IHU Méditerranée Infection a été créé en mai 2016. Un rapport de l’ANSM explique son fonctionnement [31]. Un rapport de l’Inspection générale des affaires sociales (point 51 de la synthèse) note à son propos que sa « composition est insuffisamment garante de son indépendance » et que ses « modalités de travail ne permettent pas une prise de décision éclairée » [32]. Dans ce rapport, il est précisé que ce comité d’éthique reçoit, lors d’une demande d’autorisation d’un essai clinique, une fiche recto ou recto-verso qui « ne présente ni le protocole de l’étude, ni l’état des patients », rendant ainsi « très difficile pour les membres du comité d’évaluer de façon précise la façon dont l’étude sera conduite ». Les décisions ne sont pas collégiales (des exemples de décisions de ce comité sont accessibles sur le site de l’ANSM [33]).

Une publication a identifié 456 études menées à l’IHU Méditerranée Infection présentant un ou plusieurs manquements à la réglementation française sur la recherche impliquant la personne humaine [17]. Elle a montré que 248 d’entre elles avaient le même numéro d’enregistrement (09-022) pour des articles publiés entre 2009 et 2021. Ces publications concernaient des domaines de recherche divers (échantillons de selles, d’urine, de prélèvements vaginaux ou chirurgicaux), des populations différentes (adultes, enfants, volontaires sains, obèses…), et des pays différents (France, Sénégal, Niger, Gabon, Arabie saoudite…). En général, un avis d’un comité d’éthique concerne spécifiquement une étude et ne peut concerner 248 études sur plus de dix ans. Trente-neuf publications n’avaient pas de numéro du tout. Les auteurs ont contacté les rédacteurs en chef des 85 revues ayant publié ces articles pour les informer et 19 ont répondu sans prendre de mesure.

Comment cela a-t-il été possible ?

Toutes ces observations soulèvent de nombreuses questions. En particulier, celles de savoir pourquoi ces pratiques ont été mises en œuvre et comment elles ont été possibles, d’autant plus que des doutes existaient depuis au moins 2006 sur les pratiques de l’IHU Méditerranée Infection [18]. Certaines conduites relèvent du domaine pénal. Ces pratiques étaient connues, et aucune mesure n’a été prise pour les faire cesser.

Les journaux scientifiques sérieux exigent depuis un certain temps que tout manuscrit qui leur est soumis, rapportant les résultats d’une étude clinique, comporte le nom de comité d’éthique qui a donné un avis sur la recherche, une date et un numéro de d’avis. Toutefois, les comités de rédaction des journaux et les relecteurs qui examinent la soumission n’ont pas forcément la connaissance des variations entre pays en matière de législation des essais cliniques. Pour la France, ils ne savent pas distinguer un comité de protection des personnes (CPP) d’un comité d’éthique ad hoc et l’appellation IRB est jugée suffisante. Il n’existe nulle part de recensement de ces comités ad hoc.

Pour terminer, nous pouvons reprendre la conclusion de l’appel de sociétés savantes du 28 mai 2023 cité plus haut [23] : « On ne peut que s’étonner que la loi Jardé de 2012, encadrant les recherches scientifiques sur la personne, ait été aussi largement et systématiquement bafouée, sans réaction des autorités administratives, ordinales ou judiciaires à la hauteur de la gravité de ces anomalies […]. Il y va de la sécurité des patients et de leur confiance dans la recherche médicale. Il y va aussi de la crédibilité de la recherche médicale française sur les plan national et international. »