Maigrir à tout prix ?

L’objectif de contrôle de sa silhouette n’est pas l’apanage de notre époque. Au XVI^e siècle, les jeunes femmes mangent de la craie, puis du citron et du vinaigre pour perdre du poids [1]. En Angleterre en 1760, le médecin Malcolm Flemyng conseille d’« absorber du savon qui est diurétique et dissout les substances grasses » et à Paris en 1849, le docteur Dancel préconise de boire le moins d’eau possible, d’« éviter les aliments riches en eau, comme les fruits frais », de « manger le plus de viande possible » et « beaucoup de pommes de terre, de haricots blancs et de fruits secs » [2].

C’est à la fin du XIX^e siècle qu’apparaît le concept de minceur tel qu’on l’entend à notre époque. Alors que le surpoids représentait auparavant la force, la minceur commence à s’associer au dynamisme, et c’est l’époque où les femmes accèdent à la pratique de l’activité physique. On fait des promenades hygiéniques et on doit transpirer. L’injonction de fit body (un corps tonique) apparaît, avec des mesures chiffrées à visée esthétique ou médicale.

À la fin du XIX^e siècle, l’industrie pharmaceutique se met à commercialiser des produits (lotions, bains, pilules) et fait la publicité de leurs vertus amincissantes. Dans les années 1960 et 1970, nombre de médecins recommandent des associations de coupe-faim de type amphétamines, hormones thyroïdiennes et diurétiques. Ce n’est qu’après plusieurs effets secondaires graves, des hospitalisations en réanimation et des décès, dont la presse se fait écho, que ces prescriptions sont interdites au début des années 2000.

Le marché de l’amaigrissement est énorme et concerne un éventail très large de la population. Cela va des personnes voulant perdre quelques kilos avant les vacances ou après une grossesse, à celles en situation d’obésité sévère pour lesquelles la perte de poids est un enjeu médical majeur.

L’Isoméride : un coupe-faim aux effets délétères

La dexfenfluramine obtient son autorisation de mise sur le marché (AMM) en France en 1985 en tant que médicament anorexigène (coupefaim) et est commercialisée en France sous le nom d’Isoméride par les laboratoires Servier (et aux États-Unis et au Canada par Wyeth sous le nom de Redux). Largement prescrite, cette molécule appartient à la classe des amphétamines (psychostimulants non addictifs avec un effet anorexigène) agissant directement sur les récepteurs sérotoninergiques du cerveau (impliqués dans de nombreuses fonctions cérébrales telles que le contrôle du sommeil, la régulation de la température, la faim, le comportement sexuel, la douleur, etc.).

Suspectée dès 1987 d’effets indésirables divers, cette molécule est placée sous surveillance officielle de la pharmacovigilance en 1991. Dès 1992, une mise en garde est publiée au Royaume-Uni évoquant la survenue d’une pathologie grave, l’hypertension artérielle pulmonaire. En 1993, une équipe française de l’hôpital Béclère confirme l’association entre la prise du médicament et l’hypertension artérielle pulmonaire [3]. En 1995, les autorités françaises proposent une restriction des conditions de prescription, notamment en la réservant aux médecins hospitaliers et en limitant la durée d’utilisation. La même année, le comité des spécialités pharmaceutiques (CSP) de l’Union européenne recommande le maintien de l’AMM des médicaments amaigrissants en raison d’un rapport bénéfice/risque positif. En août 1996, les résultats définitifs d’une étude commanditée en 1992 par les laboratoires Servier au Centre d’épidémiologie clinique et de recherche en santé publique, à l’université McGill de Montréal, sont publiés [4]. Cette étude internationale, menée sur un nombre important de patients (95 patients comparés à 355 témoins appariés), établit une augmentation franche du risque d’hypertension artérielle pulmonaire. Mais l’éditorial associé [5] conclut à un rapport bénéfice/risque positif dans le traitement de l’obésité et suggère des biais méthodologiques pour expliquer les résultats, ainsi qu’un mésusage pouvant expliquer ces effets secondaires (l’affaire tournera au scandale quand on s’apercevra quelques jours seulement après la publication que deux des auteurs avaient des liens d’intérêt avec Servier [6]).

En parallèle, les conséquences réglementaires connaîtront de nombreux rebondissements. En 1996, aux États-Unis, la Food and Drug Administration (FDA), qui l’avait jusqu’à présent refusée, autorise la commercialisation de l’Isoméride dans un contexte de pression des laboratoires Servier (voir à ce sujet [7]), mais aussi, probablement, de mobilisation des associations de patients en situation d’obésité ; il semblerait de surcroît que des membres du comité de la FDA aient aussi eu des liens d’intérêt avec les laboratoires Servier. Les notices d’information pour les patients font figurer comme effet secondaire le risque d’hypertension artérielle pulmonaire. Les premiers procès aux États-Unis s’ouvrent début 1997 et la France finit par retirer le produit du marché en septembre 1997. Les États-Unis le font en même temps.

Dans les années qui suivent, les médicaments dérivés à base de fenfluramine et l’ensemble des médicaments anorexigènes utilisés en santé humaine font l’objet de discussions au sein de la Commission européenne jusqu’à leur retrait total en mars 2000. En France, à compter de 1995, date à laquelle la dangerosité des fenfluramines est établie, une restriction très stricte de leur prescription est mise en place (mai et octobre 1995), et la suspension de leurs AMM est décidée le 15 septembre 1997.

Pour le détail de l’historique, on peut lire le rapport de l’Inspection générale des affaires sociales publié en 2011 [8].

Le Mediator

Le Mediator est probablement le médicament amaigrissant dont l’histoire a le plus marqué les esprits en France. Au moment de sa commercialisation (1976), « la préoccupation des laboratoires Servier est de présenter ce nouveau médicament comme ce qu’il est peut-être – un adjuvant au traitement des hyperlipidémies et du diabète de type 2 –, et non comme ce qu’il est à coup sûr – un puissant anorexigène » [8]. Mais l’OMS ne s’y était pas trompée et, dès 1971, elle avait donné à la molécule un nom d’anorexigène en mettant le suffixe « orex ». Le Mediator a été prescrit à plus de cinq millions de personnes en France entre 1976 et 2010 [8]. De nombreuses prescriptions furent faites en dehors du cadre de l’AMM pour des patients qui souhaitaient perdre du poids.

Le benflurorex (Mediator) et le dexfenfluramine (Isoméride) sont des amphétamines qui font toutes deux partie de la même famille de molécules, ce que le laboratoire Servier tentera de cacher. Ceci a rendu bien plus difficile pour les médecins la possibilité de faire le lien avec les pathologies cardiaques qui surviennent chez leurs patients et ainsi établir l’existence d’un effet secondaire.

Pour le détail de l’histoire, on se reportera au rapport de l’IGAS de 2011 [8] ou aux ouvrages de la pneumologue Irène Frachon (voir par exemple [7].

La suite est bien connue. En France, d’après les enquêtes judiciaires, le nombre de décès est estimé entre 1 300 et 1 800 [9]. La plupart des victimes avaient eu une prescription à visée amaigrissante… hors AMM. Lors du procès qui a eu lieu en 2019 et 2021, une question a été centrale : comment le Mediator a-t-il pu être prescrit pendant aussi longtemps malgré les alertes répétées ? Le tribunal a considéré que les laboratoires Servier avaient sciemment dissimulé les propriétés anorexigènes et les effets secondaires dangereux de ce médicament ; ils ont été condamnés pour « tromperie aggravée » et « homicides involontaires et blessures involontaires ». L’ANSM a également été condamnée pour « homicides involontaires et blessures involontaires » pour avoir laissé trop longtemps la molécule sur le marché [10]. Le procès en appel s’est tenu au premier semestre 2023 et le jugement sera rendu en décembre 2023.

D’autres médicaments coupe-faim ?

Ces affaires autour des dérivés des amphétamines expliquent probablement qu’aujourd’hui, les autorités de santé françaises sont devenues « frileuses » vis-à-vis de l’utilisation de médicaments dans la perte de poids. On peut citer l’exemple de certains médicaments disponibles aux ÉtatsUnis, comme la naltrexone et le bupropion, qui ne disposent pas d’autorisation d’utilisation en France dans le cadre de la perte de poids. Bien que ces molécules soient utilisées dans le cadre d’un sevrage alcoolique ou tabagique ou encore dans la dépression, l’ANSM a jugé le rapport bénéfice/risque négatif, ne permettant pas une utilisation à visée amaigrissante [11].

Pourtant, l’augmentation de l’incidence de l’obésité est un enjeu majeur de santé publique, avec toutes ses conséquences : diabète de type 2, maladies cardio-vasculaires, troubles musculosquelettiques, cancer. Son impact social et économique est énorme. Dans ce contexte, à la demande des patients et des médecins notamment, le développement de molécules ayant un effet sur le poids est particulièrement investi par l’industrie pharmaceutique. Il s’agit de trouver des médicaments capables d’agir sur les voies de la faim et de la satiété d’une manière différente de celles des amphétamines.

Le rimonabant
La découverte des récepteurs aux cannabinoïdes, dont l’action est médiée par les endorphines, amène à essayer de mettre au point des molécules agissant sur cette voie. En effet, les endorphines sont des neurotransmetteurs particulièrement connus pour soulager les douleurs et entraîner une sensation de plaisir. Elles sont en particulier produites lorsqu’on effectue un effort important, mais également pendant les rapports sexuels et lors des repas. Développé par Sanofi-Aventis, le rimonabant (commercialisé sous le nom d’Acomplia) agit comme un inhibiteur de cette voie : on essaie donc de diminuer le plaisir de manger. Néanmoins, cette perte de plaisir peut s’étendre au-delà du plaisir alimentaire et entraîner une anhédonie (incapacité à ressentir de l’envie ou du plaisir), une tristesse, un syndrome dépressif ou des idées suicidaires. Saisie en 2006, la FDA américaine a d’emblée refusé l’autorisation de commercialisation du rimonabant en raison du risque de dépression et d’idées suicidaires multiplié par deux, alors que son effet thérapeutique était somme toute modeste. L’agence européenne, elle, l’autorise, avec une contre-indication chez les patients atteints de syndromes dépressifs. L’Acomplia obtient une AMM en 2006 dans l’indication du surpoids ou d’obésité compliquée de diabète ou d’excès de cholestérol. En janvier 2007, la Commission de la transparence de la Haute Autorité de santé (HAS) recommande de limiter son remboursement aux patients atteints d’obésité et avec un diabète, insuffisamment contrôlé par les médicaments habituels, avec une amélioration apportée considérée comme mineure [12].

Une fiche d’information est publiée en avril 2007 par la HAS pour rappeler les effets secondaires, notamment chez les patients atteint de dépression. En octobre 2008, l’agence européenne suspend l’autorisation de mise sur le marché, en particulier suite à l’aggravation de troubles psychiques avec idées suicidaires et cas de suicides chez des patients traités [13].

La sibutramine
À la fin des années 1990 apparaît la sibutramine, commercialisée par les laboratoires Abbott, dès 1997 aux États-Unis et en 1999 en Europe. Elle agit également sur les neurotransmetteurs, avec une diminution de la satiété et donc de la prise alimentaire, mais sans effet amphétaminique, ce qui rassure initialement sur les risques cardiaques. L’efficacité est supérieure au placebo, et significative de l’ordre de 5 %. Néanmoins, les effets secondaires (tachycardie, hypertension artérielle) en réduisent les indications d’utilisation, d’autant plus que cette perte de poids reste modeste en pratique clinique. La survenue d’accidents cardio-vasculaires amène à retirer le produit en 2010 [14].

L’orlistat
Parallèlement, un médicament est autorisé au niveau de l’Union européenne depuis 1998 pour le traitement de l’obésité : l’orlistat (sous le nom commercial de Xenical). Son mécanisme d’action est cette fois-ci différent : le médicament agit localement sur le tube digestif. Il bloque l’absorption d’environ un tiers des matières grasses apportées par l’alimentation. Au lieu d’être assimilée par l’organisme, une partie des graisses est évacuée naturellement par les selles, ce qui a pour effet de réduire l’apport calorique. Pas d’effet cardio-vasculaire attendu !

Toutefois, là aussi, la perte de poids est faible, de l’ordre de deux à trois kilos au maximum, au prix d’effets indésirables ayant un impact sur le quotidien des patients (diarrhée, douleurs abdominales). Le rapport bénéfice/risque est donc une fois de plus peu favorable. Loin de la pilule miracle, ce médicament est délivré uniquement sur ordonnance et n’est pas remboursé. Son coût est d’environ 70 € par mois. En 2009, l’industriel GlaxoSmithKline obtient son autorisation de commercialisation en vente libre à moindre dosage (sous le nom commercial d’Alli). Néanmoins, devant l’apparition d’effets secondaires hépatiques, et en raison de son efficacité moindre, GSK cesse en 2013 sa distribution en France.

Ce nouvel échec va rendre médecins et autorités de santé particulièrement prudents sur l’utilisation des médicaments à visée amaigrissante. Pour preuve, mentionnons la quasi-disparition des traitements ayant une AMM dans la perte de poids en Europe.

Des nouvelles voies prometteuses ?

À la fin des années 2000, arrive une nouvelle famille de médicaments antidiabétiques reposant sur un ensemble d’hormones fabriquées par l’intestin, qui aide à la régulation du métabolisme : il s’agit des « agonistes du récepteur GLP-1 ». Ces produits ont la capacité de stimuler la sécrétion d’insuline au moment de l’arrivée du bol alimentaire dans le duodénum (partie initiale de l’intestin grêle). Ils ralentissent alors la vidange gastrique et ont aussi une action sur la satiété au niveau du contrôle de l’appétit par l’hypothalamus, région située au centre du cerveau. Ils ont été initialement développés chez les patients atteints de diabète en raison de leur bonne efficacité sur la glycémie.

Commercialisés en 2009, ils ont été progressivement améliorés : efficacité accrue, injections hebdomadaires au lieu de quotidiennes, absence d’hypoglycémie, effets protecteurs cardiovasculaires pour certains d’entre eux [15].

Parallèlement, un effet positif sur la perte de poids, notamment à de fortes doses, est constaté. Afin d’obtenir une AMM spécifique, et éventuellement d’éviter les mésusages, le laboratoire Novo Nordisk décide de commercialiser son produit anti-diabétique Victoza (liraglutide) sous un autre nom (Saxenda), dans le cadre d’une AMM différente, avec une posologie de 3 mg par jour (vs 1,8 mg dans le diabète) et une indication spécifique (patient avec une obésité ou en surpoids mais avec d’autres pathologies associées : hypertension artérielle, syndrome d’apnées du sommeil, dyslipidémie). Bien que délivré uniquement sur ordonnance, le traitement n’est cependant pas remboursé par l’Assurance maladie en France. Parallèlement, Novo Nordisk a entrepris un programme de développement du semaglutide en injection hebdomadaire pour l’indication de surpoids et d’obésité sous le nom de Wegovy (déjà sur le marché comme antidiabétique sous le nom d’Ozempic). La perte de poids observée dans les études à 56 semaines est en moyenne de 7 % [16]. À l’heure où cet article est écrit, le Wegovy bénéficie d’une autorisation temporaire d’utilisation avec restriction de prescription aux médecins exerçant au sein de services hospitaliers spécialisés, pour les patients avec une obésité grade 3 (IMC supérieur à 40) et ayant des pathologies associées (hypertension artérielle, dyslipidémie, syndrome d’apnées du sommeil ou maladie cardio-vasculaire). La Haute Autorité de santé a donné un avis favorable au remboursement du Wegovy pour les patients ayant une obésité grade 2 (IMC supérieur à 35) chez l’adulte de 18 à 65 ans [17], mais l’Assurance maladie ne s’est pas encore prononcée.

En parallèle, l’ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament) a émis deux alertes en mars et en juillet 2023 [18] sur l’usage détourné de l’Ozempic pour la perte de poids : d’après l’Assurance maladie, la part de patients considérés comme en mésusage parmi ceux ayant perçu un remboursement d’Ozempic est passée de 0,7 % en mai 2022 à 1,4 % fin mai 2023. L’Agence européenne du médicament a également lancé une évaluation sur le risque suicidaire [19].

D’autres médicaments proches de cette famille sont en cours de développement, comme le tirzepatide (double agoniste des récepteurs GIP et GLP-1) par les laboratoires Lilly, autorisé par la FDA en 2022, mais en cours de demande auprès de l’Agence européenne du médicament, avec des résultats spectaculaires [20], puisqu’à la dose maximale la perte de poids dépasse en moyenne 10 kg, là où les autres molécules ne dépassent pas 5 à 6 kg.

Conclusion

Avec 650 millions de personnes obèses sur la planète et une prévalence de l’obésité chez l’adulte en France de 17 % dont 2 % d’obésités massives, le marché de la perte de poids constitue un enjeu de santé publique majeur [21, 22] et donc un enjeu économique important. L’enquête Obepi 2020 [22] rapporte une augmentation de 13 % pour la prévalence de l’obésité et de 66 % pour les formes les plus sévères depuis 2012, avec toujours un fort gradient social. L’étude Esteban publiée en 2017 [23] rapporte quant à elle une prévalence de l’obésité de 15 %, sur un échantillon différent.

La pilule miracle, celle qui permettrait de perdre du poids sans risque et avec un effet de longue durée, n’est encore qu’une utopie. Actuellement, les études montrent à quel point il est difficile de maintenir une perte de poids à long terme, même avec des programmes de prise en charge intensive [24]. Le traitement qui a montré l’efficacité la plus importante et la plus durable dans le traitement de l’obésité est la chirurgie bariatrique qui consiste à retirer une partie de l’estomac et de l’intestin. La demande est forte et le nombre d’interventions chirurgicales a été multiplié par vingt entre 1997 et 2018 [25]. Les effets bénéfiques ne sont pas contestés en matière de maladies cardio-vasculaires, diabète, cancer et mortalité [26]. Mais les risques existent et les complications restent préoccupantes : dénutrition, problèmes de santé mentale, reprise pondérale, sans que pour le moment on n’arrive à identifier de facteurs pronostiques [27].

L’attente vis-à-vis des thérapeutiques pharmacologiques reste forte et les enjeux financiers, médicaux, mais aussi sociétaux, sont majeurs. Là où les politiques de prévention échouent, en particulier dans les milieux socio-économiques défavorisés, les autorités de santé doivent-elles permettre un accès large à des traitements pour lesquels les données à long terme sont limitées et au risque de voir leur usage détourné ? Une solution raisonnable serait d’en confier la prescription aux spécialistes – les endocrinologues nutritionnistes – pour les patients en situation d’obésité, dans un cadre réglementé, associant pharmacothérapie, mais aussi diététique, activité physique, voire accompagnement social et psychologique, au sein d’un parcours pluriprofessionnel financé dans son ensemble par l’Assurance maladie. Un programme de surveillance pourrait y être associé afin de s’assurer des conditions d’utilisation, et des effets.