Baclofène et alcool : la saga atypique d’un médicament

L’histoire de l’utilisation du baclofène en France contre les troubles liés au mésusage de l’alcool est édifiante à plus d’un titre. Ce médicament utilisé en neurologie depuis une soixantaine d’années s’est trouvé promu dans l’accompagnement des personnes dépendantes de l’alcool via un cheminement très atypique. D’abord prescrit hors autorisation de mise sur le marché (AMM), il a bénéficié en 2014 d’un cadre dérogatoire avant d’obtenir, comme on le verra, une AMM partielle en 2021. Dans un contexte où la consommation d’alcool pèse très lourd sur la santé publique en France (voir le dossier de Science et pseudo-sciences, octobre 2022 [1]), et devant la faible efficacité intrinsèque des médicaments proposés, les débats autour de l’utilisation controversée de cette molécule ont donné l’occasion d’avancer sur la définition des objectifs thérapeutiques quand l’abstinence était jusque-là la seule stratégie disponible. Désormais, et en partie du fait de l’histoire du baclofène, alors que l’abstinence était la perspective thérapeutique principale, la réduction de consommation d’alcool, plus proche du concept de « réduction des risques », semble pouvoir être proposée de façon plus solide aux personnes atteintes de troubles liés à l’usage d’alcool.

Historique

Le baclofène est une molécule découverte au cours des années 1960. Elle est commercialisée en France depuis 1972 sous le nom de Lioresal pour ses propriétés de relaxation des spasmes musculaires dans la sclérose en plaques et d’autres maladies de la moelle épinière. Il active certains récepteurs neuronaux (dits récepteurs au GABA-B) qui ont tendance à diminuer la libération de deux neurotransmetteurs (la dopamine et la sérotonine) au niveau des synapses. Or les circuits de la récompense dans lesquels sont impliqués ces neurotransmetteurs occupent un rôle central dans les addictions. Ceci a conduit des chercheurs, dès les années 1990, à tester la molécule de baclofène dans la dépendance à l’alcool sur des modèles animaux, puis chez les humains dans les années 2000, avec des résultats plutôt positifs [2]. L’effet attendu et testé du fait du mécanisme d’action concerne la réduction de l’appétence compulsive à l’alcool (aussi appelée craving).

Un médecin français, Olivier Ameisen, en butte à une importante dépendance à l’alcool, en vint à tester la molécule sur lui-même, après les multiples échecs d’autres stratégies de traitement. Il parvint à stopper durablement sa consommation d’alcool en recourant toutefois à des posologies beaucoup plus élevées que celles de l’AMM délivrée au Lioresal. Il en tira une publication scientifique en 2005 [3] et un livre, Le Dernier Verre, paru en 2008 [4] qui remporta un succès médiatique immédiat.

Au cours des années qui suivirent, un réseau associatif se constitua et certains médecins généralistes se risquèrent alors à prescrire le baclofène pour les problèmes d’alcool en l’absence d’études rigoureuses validant son efficacité et ses modalités d’utilisation, et sans autre référence que le livre d’Olivier Ameisen. La plupart des médecins addictologues sont alors beaucoup plus réservés, mais certains commencent à prescrire devant une littérature scientifique qui devient moins anecdotique, mais également sous la pression de certains patients. Les centres d’addictologie commencent également à utiliser la molécule en essayant de rationaliser la posologie en fonction du profil individuel des patients, en fonction des effets secondaires et du but recherché (le plus souvent l’apparition d’un état d’indifférence à l’alcool conduisant à une réduction de consommation) [5].

Un cadre réglementaire se met en place

Face à cette situation inédite, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) met en œuvre en mars 2014, et pour une durée de trois ans, une procédure qui n’avait jamais eu l’occasion d’être utilisée jusque-là : la recommandation temporaire d’utilisation (RTU). Ce dispositif réglementaire introduit en 2011 permet, en France, l’utilisation de certains médicaments en dehors de leur AMM dans un cadre très réglementé et surveillé, avec des critères d’inclusion drastiques [6]. Environ 7 000 patients seront ainsi identifiés par l’ANSM dans le cadre de cette recommandation temporaire d’utilisation, pour un nombre réel de patients traités beaucoup plus élevé, la prescription hors RTU restant possible [7, 8].

Les études cliniques publiées au fil des années donnent des résultats contrastés, dépendant essentiellement des objectifs recherchés (maintien de l’abstinence ou réduction des dommages liés à l’alcool). On retient surtout deux études françaises, Alpadir [9] (mise en place par le laboratoire Ethypharm, mais soutenue dans le cadre officiel d’un programme hospitalier de recherche clinique), et Bacloville (impulsée par l’AP-HP) [10, 11]. Les méta-analyses successives établissent un faible intérêt pour le maintien du sevrage, un intérêt dans la réduction de l’appétence à l’alcool et une aide à la réduction de consommation. Les conséquences de la réduction de consommation sous traitement paraissent également positives chez les patients atteints d’une cirrhose du foie [12, 13].

En 2017, la recommandation temporaire d’utilisation est prolongée sous une forme un peu allégée : moins de critères d’exclusion, mais limitation de posologie à 80 milligrammes par jour (mg/j), très en deçà des posologies les plus couramment efficaces dans l’indication. Devant le tollé des prescripteurs et le danger créé par une réduction posologique trop brutale chez les patients déjà traités, l’ANSM rectifie le tir en admettant, dans un courrier adressé à la Société française d’alcoologie, au Collège de médecine générale et à d’autres sociétés savantes [14], des posologies plus élevées « hors AMM » sous la responsabilité du prescripteur.

La limitation à 80 mg/jour faisait suite aux résultats d’une étude rétrospective publiée en juillet 2017 et menée conjointement par la Caisse nationale de l’assurance maladie des travailleurs ssalariés (CNAMTS), l’ANSM et l’Inserm [15, 16]. L’étude portait sur les premières années de prescription du baclofène pour la dépendance à l’alcool et liait un certain nombre d’événements graves (notamment troubles neurologiques, risque suicidaire, dépression) aux posologies supérieures à 80 mg/j. Cette étude, principalement réalisée à partir des données de remboursement de l’Assurance-maladie, n’avait aucune prétention à être une étude clinique. La période d’observation correspondait aux toutes premières années de prescription, avant les progrès de l’utilisation rationnelle, et les complications mentionnées pouvaient tout aussi bien être imputées aux troubles d’usage d’alcool. Des biais méthodologiques de l’étude ont été soulignés par plusieurs auteurs [17], mais elle servit de base à la limitation posologique mentionnée plus haut.

En avril 2018, l’ANSM rend un avis négatif pour une éventuelle AMM mais autorise la poursuite de la recommandation temporaire d’utilisation. Finalement, en octobre 2018, une AMM est accordée à la spécialité Baclocur dans l’indication d’alcoolodépendance, avec limitation à 80 mg/j, le dépassement restant possible hors AMM. Ladite spécialité sera mise en circulation en juin 2020. La commission de la transparence de la Haute Autorité de santé (HAS) valide l’utilisation du baclofène avec « service médical rendu » faible [18].

Fin de l’histoire ? Non, car en 2021, le tribunal administratif de Pontoise supprime la restriction à 80 mg/j jugeant « la décision de l’ANSM […] entachée d’une erreur manifeste d’appréciation » [19] et obligeant l’ANSM à revoir ses consignes en suggérant une prise en charge addictologique spécialisée au-dessus de 80 mg/j [20].

État des lieux

Il n’est pas certain que la saga soit terminée, tant sur le plan de la pratique clinique que des données scientifiques. Les publications restent nombreuses (une vingtaine de références par an depuis cinq ans sur le site PubMed, base de données des publications médicales). Les méta-analyses sont contradictoires (nous mentionnons en référence la dernière datant de 2023 [21]).

Au plan clinique, les prescripteurs ont progressivement appris à reconnaître les patients réceptifs au traitement, ceux qui ne le sont pas, ceux qui sont gênés par les effets secondaires obligeant à l’arrêt ou la restriction posologique, et les répondeurs vrais chez qui l’efficacité de type « indifférence à l’alcool » demande parfois des posologies beaucoup plus élevées. Les explications de cette diversité manquent encore, qu’il s’agisse du niveau d’anxiété associée à la dépendance à l’alcool ou d’un polymorphisme génétique du récepteur GABA entraînant des sensibilités différentes [22].

Le baclofène a toutefois pris sa place dans l’arsenal thérapeutique, toujours très limité, de soutien pharmacologique aux personnes souffrant d’addiction à l’alcool, en complément aux mesures non pharmacologiques et psychosociales.

L’actualisation de juin 2023 des recommandations de la Société française d’alcoologie sur le mésusage de l’alcool intègre le baclofène en seconde intention (quand le traitement prescrit en première ligne n’est pas efficace, ou ne l’est plus) dans l’indication de réduction de consommation [23].

Conclusion

La saga du baclofène est très atypique. Elle s’est développée suite à la publication d’un livre largement diffusé, fondé sur un témoignage, puis suivi de quelques études avec des résultats fragiles mais convergents. La diffusion initiale s’est faite hors de l’industrie pharmaceutique et des experts de la spécialité. Elle a reposé sur des groupes de patients, des médecins généralistes puis, secondairement seulement, sur le milieu spécialisé des addictologues dans les Centres de soins, d’accompagnement et de prévention en addictologie (CSAPA).

La rigueur scientifique s’en est bien évidemment ressentie, et il a fallu attendre de nombreuses années pour aboutir à une utilisation plus rationnelle et mieux maîtrisée au fil des RTU successives. La variabilité des résultats des études cliniques découle en grande partie de la détermination de l’objectif principal : aide au sevrage, maintien de l’abstinence ou bien aide à la réduction de consommation. Une efficacité, bien que modeste, semble se dessiner sur la réduction de l’appétence à l’alcool. Le problème de santé publique sous-jacent est d’une telle ampleur que toute arme est bonne à prendre sous réserve qu’une validation la justifie. À noter également que les travaux en cours sur l’oxybate de sodium, médicament déjà utilisé pour la narcolepsie, et qui visent à évaluer son efficacité dans les troubles liés à l’alcool, sont susceptibles de reproduire de tels débats quoique les essais cliniques prennent actuellement de l’ampleur [24, 25].

L’utilisation du baclofène dans la prise en charge d’autres troubles d’usage de substances ou de conduites alimentaires a été envisagée. Si l’hypothèse fait sens (même corpus physiopathologique, à savoir le rôle du GABA-B dans la régulation des neurotransmetteurs activateurs du circuit de la récompense), elle ne semble pas donner lieu, à ce jour, à de bons résultats en termes de bénéfices/risques et l’ANSM « déconseille formellement son utilisation » dans les troubles du comportement alimentaire ou la prise en charge de régimes amaigrissants [26].

Enfin, et c’est important de le souligner, l’irruption du baclofène en alcoologie (comme celle du Selincro, nom commercial du nalméfène) a fait émerger le concept de réduction de la consommation à côté de celui, plus ancien, de quête exclusive de l’abstinence. Or cet objectif s’avérait souvent illusoire pour de nombreux patients et n’était pas toujours bien accepté. Cela donnait parfois lieu à des périodes d’abstinence suivies de rechutes sévères dont la neurotoxicité est connue [27]. Cet impératif d’abstinence ne reposait pas vraiment sur des données scientifiques mais plutôt sur une accumulation de croyances et d’idéologies moralisatrices et hygiénistes. L’orientation vers une réduction progressive de consommation (suivie ou non d’abstinence) s’inscrit dans une logique de réduction des risques et des dommages, dont l’intérêt a été bien démontré en addictologie [28]. Plus que l’efficacité intrinsèque de la molécule baclofène qui semble au mieux modeste, c’est l’évolution des concepts de prise en charge que nous avons voulu rapporter à travers cette histoire.