Usages et mésusages des antibiotiques en santé animale

Les antibiotiques sont utilisés en élevage depuis les années 1950, avant tout bien entendu pour traiter les animaux malades. Par la suite, il s’est avéré important de traiter les animaux en incubation (animaux infectés qui ne présentent pas encore de symptômes) afin d’éviter un développement clinique grave ainsi que la propagation de l’infection. Un usage préventif s’est ajouté à cet usage curatif. Le traitement permet de prendre correctement en charge à la fois le bien-être animal et la sécurité du consommateur (en lui proposant des denrées alimentaires sans risque).

Parallèlement, un effet d’accélération de la croissance des animaux ( « facteur de croissance ») a été identifié et mis à profit jusqu’à leur interdiction définitive pour cet usage dans l’Union européenne en 2006 [1].

Afin de limiter l’apparition de souches de bactéries résistantes, de nombreux efforts sont entrepris depuis quelques années afin de limiter l’usage des antibiotiques utilisés.

Les antibiotiques comme facteurs de croissance

Les antibiotiques utilisés comme facteurs de croissance le sont à faible dose, dix fois inférieures environ aux doses thérapeutiques. Pendant toute la durée de l’engraissement, ils modulent les relations symbiotiques entre la flore intestinale (ou microbiote intestinal) et l’animal. Ces doses ne permettent pas de limiter la reproduction des bactéries pathogènes, et encore moins de les tuer, mais modulent l’équilibre de la flore intestinale. Il en résulte un moindre prélèvement des microorganismes sur les nutriments destinés à l’hôte, une réduction de la production d’amines toxiques et une meilleure absorption intestinale.

À la suite d’un rapport présenté au parlement du Royaume-Uni en 1969 [2], qui identifiait clairement les risques de transmission de résistances entre bactéries appartenant à des espèces différentes, des restrictions ont rapidement été apportées dans l’Union européenne pour un usage comme facteur de croissance. En 1999, seules quatre molécules restaient autorisées ¹ ; elles sont toutes interdites depuis le 1er janvier 2006.

Soulignons que si l’usage des antibiotiques à des fins économiques et zootechniques est maintenant interdit dans l’Union européenne, ce n’est pas le cas dans de nombreux autres pays du monde, à commencer par les États-Unis.

Cette interdiction a eu deux conséquences importantes, en plus de l’augmentation des coûts de production :

• L’incidence des troubles digestifs s’est accrue en élevage car la modulation exercée par les antibiotiques utilisés comme facteurs de croissance était sans doute également protectrice contre certaines bactéries pathogènes de la flore intestinale, rendant nécessaire le recours des antibiotiques à titre thérapeutique. Pour lutter contre ces troubles, de l’oxyde de zinc a également été utilisé. C’est un composé très efficace pour contrôler les diarrhées du porcelet après le sevrage ; malheureusement, il s’accumule dans l’environnement et on le suspecte de favoriser l’émergence des souches de Staphylococcus aureus résistantes à la méticilline (SARM). Le contrôle des troubles digestifs s’est alors fait en ayant recours à la colistine, un antibiotique considéré comme critique en médecine humaine (voir encadré).

• La recherche portant sur des alternatives aux antibiotiques facteurs de croissance s’est intensifiée, faisant une large place aux prébiotiques, aux probiotiques, aux acides organiques et aux enzymes, moins efficaces et beaucoup plus onéreux. Leur intérêt zootechnique est indiscutable, mais leur efficacité dans le contrôle des diarrhées est loin d’être suffisante.

Les antibiotiques critiques

La définition des antibiotiques critiques repose sur la notion de pression de sélection et sur l’intérêt en dernier recours. C’est ainsi qu’ont été catégorisés les antibiotiques dits « critiques ».

Catégorie 1 : les antibiotiques particulièrement générateurs de résistances

Tous les antibiotiques exercent une pression de sélection, et tous doivent faire l’objet d’une utilisation raisonnée. Cependant, il est admis que certains antibiotiques puissent être plus particulièrement générateurs de résistances bactériennes en tenant compte de leur impact sur les flores commensales [vivant au niveau de la peau et des muqueuses] et de leur action anti-anaérobie.

Catégorie 2 : les antibiotiques de dernier recours

Il s’agit d’antibiotiques préférentiellement d’utilisation hospitalière […]. Ils peuvent en effet être des antibiotiques de dernière ligne sans autre alternative thérapeutique disponible. Ces antibiotiques s’adressent à des pathologies graves, des infections dues à des bactéries multirésistantes avec une sensibilité de ces bactéries à l’antibiotique encore conservée.

Extraits de « Liste des antibiotiques critiques – Actualisation 2015 », Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), février 2016.

L’ANSM tient à jour une liste de ces antibiotiques jugés critiques. En médecine vétérinaire, la liste des antibiotiques critiques est précisée dans l’arrêté du 18 mars 2016.

Les antibiotiques en médecine vétérinaire

L’étape suivante, dans la réduction des volumes d’antibiotiques utilisés, concerne l’utilisation des aliments médicamenteux à titre préventif. Cette pratique, très efficace chez les jeunes sujets, consiste à traiter tout un groupe d’animaux au moment où l’on sait que l’infection va se déclarer (celle-ci obéit en général au même schéma dans une population donnée). Elle évite que les infections ne deviennent incontrôlables, nécessitant alors des traitements répétés avec d’autres antibiotiques. L’inconvénient majeur est la grande quantité d’antibiotiques utilisée puisque tous les animaux sont traités alors qu’ils n’en ont pas toujours besoin.

Les traitements collectifs nécessaires dans les grands effectifs sont de plus en plus appliqués en métaphylaxie, c’est-à-dire uniquement à partir du moment où un pourcentage significatif d’animaux est cliniquement malade. Cette méthode présente l’avantage de ne pas être systématique et de permettre l’administration de l’antibiotique au bon moment. La voie orale reste privilégiée et se fait plutôt par l’intermédiaire de l’eau de boisson qui permet des traitements courts et ciblés. Des préparations injectables à longue action qui peuvent être utilisées sur des groupes d’animaux importants ont également été développées.

L’évolution des modes de traitement, largement mise en exergue dans le plan Écoantibio 2012-2017 mis en place par le ministère de l’Agriculture, a eu des conséquences directes sur la consommation d’antibiotiques en médecine vétérinaire. En France, celle-ci a baissé de 37 % en cinq ans, surtout grâce à la réduction des prémélanges médicamenteux [3]. Les différences sont importantes selon les espèces animales, des efforts tout particuliers ayant été faits dans les élevages de porcs, de volailles et de lapins. La baisse est moins spectaculaire chez les bovins et les carnivores domestiques.

Le plan Écoantibio (dont la deuxième phase couvre la période 2017 à 2021 [4]) s’intéresse aussi à la maîtrise de l’usage des antibiotiques critiques autorisés en médecine vétérinaire. Deux familles sont particulièrement concernées : les fluoroquinolones et les céphalosporines de 3^e et 4^e générations. L’arrêté du 1^er avril 2016 en restreint considérablement les conditions d’utilisation. Ils sont interdits à titre préventif mais ils peuvent être utilisés à titre curatif, voire métaphylactique, à condition qu’un examen clinique ait été réalisé par le vétérinaire traitant et qu’il soit accompagné d’un examen de laboratoire indiquant que la souche bactérienne n’est sensible qu’à l’un de ces antibiotiques.

Le suivi des consommations est une étape indispensable pour évaluer les progrès ou les régressions dans le comportement des prescripteurs. Il doit permettre l’expression des quantités consommées selon un critère pertinent, prenant en compte non seulement les tonnages, mais aussi le poids de l’animal traité et l’efficacité attendue du traitement : traiter avec une tétracycline nécessite beaucoup plus d’antibiotique que si l’on administre une fluoroquinolone. Mais si le raisonnement se fonde sur les tonnages, on risque de privilégier les antibiotiques critiques, ce qui serait contraire à l’effet recherché.

Suivre l’évolution de la résistance

Toutes les mesures mises en place sont pleinement justifiées par l’évolution rapide de la situation des résistances chez l’animal comme chez l’Homme, avec deux cibles particulières : les bactéries Escherichia coli et Staphylococcus aureus.

Le cas de la colistine mérite une mention particulière. Elle appartient à une famille d’antibiotiques (les polymyxines) longtemps considérée comme peu favorables à la sélection de bactéries résistantes. Depuis quelques années, un gène mobile de résistance facilement transmissible a été découvert en Chine [5] puis retrouvé un peu partout dans le monde (les études rétrospectives ont montré qu’il circulait déjà depuis plusieurs années). La situation doit être considérée comme vraiment préoccupante. Sans classer cette molécule dans les antibiotiques critiques, les autorités françaises ont exigé des vétérinaires une réduction de son utilisation de 50 % sur une durée de trois ans pour ne pas dépasser l’exigence européenne de 5 mg par kg de poids vif et par jour.

Les bonnes pratiques thérapeutiques

Des protocoles thérapeutiques ont été élaborés par les organisations professionnelles vétérinaires afin d’harmoniser les décisions des praticiens et d’orienter leurs choix pour traiter en première ou deuxième intention ². En résumé, une importance toute particulière est apportée à la précision du diagnostic qui doit s’appuyer sur un diagnostic clinique (examen de l’animal et des symptômes observés) et, le cas échéant, nécropsique (prélèvements sur l’animal décédé), aussi précoce que possible pour traiter à bon escient des animaux en début d’infection. Il est en effet bien établi qu’un traitement précoce est indispensable pour éviter les rechutes ou la prolongation du traitement, situation lourde de conséquences en termes de sélection de bactéries résistantes. Chez le veau, un travail récent fondé sur une infection expérimentale par Mannheimia haemolytica a montré qu’un traitement précoce, mis en place quelques heures après l’inoculation, dès la phase d’hyperthermie, alors que l’infection n’avait pas eu le temps de se développer, permettait d’obtenir une disparition de l’infection avec une dose de 2 mg par kg de poids vif et par jour d’une fluoroquinolone, la marbofloxacine. En revanche, si le traitement est mis en place 35 heures après l’inoculation, une dose de 10 mg par kg de poids vif et par jour ne permet qu’une réduction de la charge bactérienne, sans guérison bactériologique [6]. Les deux traitements améliorent l’état des animaux, mais les lésions macroscopiques et histologiques persistent sur les animaux traités plus tardivement, ainsi que l’infection sous une forme asymptomatique qui pourra se réactiver à la première occasion. Ces observations justifient l’usage métaphylactique des antibiotiques, qui permet d’intervenir dans les meilleures conditions sur des groupes d’animaux importants.

Conclusions

La montée en puissance inéluctable et alarmante de l’antibiorésistance a conduit à une prise de conscience des milieux médicaux, maintenant bien acquise, aussi bien en médecine humaine qu’en santé animale. Elle permet d’espérer une meilleure gestion de l’usage des antibiotiques. En élevage, la meilleure alternative réside dans le respect des bonnes conditions d’entretien des animaux et le recours massif à la vaccination. Il est indispensable de suivre l’évolution des consommations et des pratiques et de les encadrer par une réglementation adaptée dépassant largement le cadre national. Il faut trouver un équilibre afin que les restrictions imposées aux filières de production laissent néanmoins la possibilité de traiter les animaux. Une meilleure connaissance du devenir des bactéries résistantes dans l’environnement apparaît aujourd’hui indispensable pour évaluer un risque particulièrement préoccupant. Les recherches en matière d’alternatives sont nombreuses et progressent rapidement mais il faut bien avoir conscience que si de nouveaux médicaments sont mis au point, il est peu probable que les animaux puissent en bénéficier : ils seront destinés en priorité à la médecine humaine.

Les antibiotiques rejetés dans l’environnement

Ce sujet est très complexe car il faut prendre en compte à la fois l’impact direct des résidus d’antibiotiques sur la microflore du sol et de l’eau, le devenir des gènes de résistance et l’effet des traitements des effluents sur la réduction de la résistance. À ce jour se posent de nombreuses questions, mais elles restent, pour la plupart, encore sans réponse. Ce qui est certain, c’est que des bactéries résistantes d’origine humaine et animale sont régulièrement isolées dans l’environnement.

L’impact des résidus sur l’émergence de bactéries résistantes dans l’environnement, et par la suite le transfert des gènes concernés à des bactéries pathogènes pour l’Homme ou l’animal, est controversé ³. Il semble limité dans l’eau, en particulier dans les eaux courantes, car la dilution est très importante, mais réel dans les sédiments, en particulier ceux des estuaires qui sont exposés de façon chronique à de multiples contaminants chimiques, dont les antibiotiques, et à un apport direct en bactéries résistantes [1]. Il dépend de la dose, de la stabilité et des propriétés physico-chimiques de la molécule et de la nature du sol. Les données les plus précises portent sur les antibiotiques critiques qui suscitent les inquiétudes les plus vives. Dans des pays comme la Chine, où les piscicultures sont très développées, ce risque suscite actuellement de nombreux travaux montrant un risque potentiel de ces élevages qui doit effectivement être pris en compte [2,3].

Par contre, des bactéries résistantes peuvent être présentes dans les effluents d’élevage. Il est donc important de connaître l’effet de leurs traitements sur la charge microbienne. Le stockage a peu d’effet sur la teneur en gènes de résistance. Le compostage, au cours duquel la température du milieu est significativement augmentée, est plus efficace. La méthanisation aurait aussi un impact positif dans certaines conditions de réalisation [4].

Les effluents des communautés humaines, en particulier ceux des hôpitaux et des maisons de retraite où l’utilisation des antibiotiques est massive et prolongée, doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. Par ailleurs, une attention toute particulière doit être portée aux piscicultures et à leurs effluents.

Références

1 | Leclercq R et al., “Changes in enterococcal populations and related antibiotic resistance along a medical center-wastewater treatment plant-river continuum”, Appl Environ Microbiol, 2013, 79 :2428-34.
2 | Xiong W et al., “Antibiotics, Antibiotic Resistance Genes, and Bacterial Community Composition in Fresh Water Aquaculture Environment in China”, Microb Ecol, 2015, 70 :425-32.
3 | Huang L et al., “Antibiotic resistance genes (ARGs) in duck and fish production ponds with integrated or non-integrated mode”, Chemosphere, 2017, 168 :1107-1114.
4 | Pourcher AM, « Devenir des bactéries résistantes et des gènes de résistance aux bactéries au cours du compostage et de la méthanisation des effluents d’élevages », dans « Antibiotiques, antibiorésistance et environnement : des raisons d’espérer », séance thématique penta-académique du 15 juin 2016 (résumé).