Accueil / Les perturbateurs endocriniens : formidable intox ou vrai danger ?

Les perturbateurs endocriniens : formidable intox ou vrai danger ?

Publié en ligne le 10 septembre 2019 - Perturbateur endocriniens - Médecine
À propos du livre :
Les perturbateurs endocriniens en accusation
Cancer de la prostate et reproduction masculine
André Cicolella
Les petits matins, 2018, 126 pages, 10 €


L’auteur est chimiste toxicologue. Ses travaux publiés dans des revues scientifiques (22 articles en 40 ans, dont un rétracté 1) portent sur les risques professionnels et la pollution de l’air. Il est par ailleurs président de l’association Réseau Environnement Santé.

Le livre rapporte une augmentation de fréquence pour plusieurs problèmes de santé reproductive masculine et présente les perturbateurs endocriniens comme cause de ces augmentations. L’organisation du texte est assez confuse mais le chapitre 6 raconte l’origine de l’affaire des perturbateurs endocriniens, nous allons donc commencer par lui.

Origine de l’affaire des perturbateurs endocriniens (Chapitre 6)

Le titre de ce chapitre : « Les perturbateurs endocriniens ne sont pas des substances chimiques comme les autres » résume bien la position de ceux qui leur attribuent des effets majeurs. L’intérêt de ce chapitre est d’exposer la construction d’une théorie, construction qui a débuté les 26-28 juillet 1991 à Wingspread (Wisconsin) où 21 personnes ont été réunies par Theo Colborn : « pharmacienne de profession, elle a quitté son travail pour élever des moutons dans le Colorado, mais est revenue à une activité scientifique pour passer sa thèse de zoologie à l’âge de 58 ans » 2. Devenue responsable scientifique du World Wildlife Fund aux États-Unis, Theo Colborn a forgé avec ses invités l’expression de « endocrine disruptor » qui est traduite en français par « perturbateur endocrinien » (PE). L’origine de l’expression repose sur l’observation de problèmes de reproduction dans diverses espèces animales exposées à des produits chimiques de synthèse 3. Il faut reconnaître que le terme était très bien trouvé. Un perturbateur, c’est forcément plus que dérangeant.

En juin 2009, l’Endocrine Society 4 publie un texte sur lequel s’appuie Cicolella pour déclarer que les perturbateurs endocriniens remettent en cause le paradigme classique de la toxicologie : la dose fait le poison ; l’effet des perturbateurs endocriniens est plus fort à faible dose qu’à forte dose, et il est même possible de ne rien observer à forte dose alors qu’à faible dose les effets peuvent être importants 5.

En octobre 2015 l’Endocrine Society publie une nouvelle déclaration 6 selon laquelle les perturbateurs endocriniens agissent selon une relation dose-réponse non linéaire, avec des effets à faibles doses principalement pendant la phase de développement. Cicolella verse aussi au dossier une autre déclaration émanant d’une conférence intitulée « Programmation prénatale et toxicité » (Prenatal Programming and Toxicity, PPTOX) qui fait référence à un mécanisme de double choc : « un premier choc dû à un perturbateur endocrinien pendant la grossesse [donc pendant le développement prénatal du futur nouveau-né] et un second choc dû à un œstrogène à l’âge adulte » expliqueraient l’apparition de cancers de la prostate et du testicule. La déclaration de l’Endocrine Society de 2015 conclut : « Il y a un fort niveau de preuve de perturbation endocrine au plan mécanistique et expérimental chez l’animal, et épidémiologique chez l’humain, notamment pour les effets suivants : obésité et diabète, reproduction chez la femme et chez l’homme, cancers hormonaux chez la femme, cancer de la prostate, effets thyroïdiens, neuro-développementaux et neuroendocriniens » 7.

C’est sur la base des déclarations de l’Endocrine Society et de la conférence PPTOX que les perturbateurs endocriniens peuvent être présentés par certains comme la cause de problèmes de santé dont la fréquence augmente dans le monde.

La réalité des connaissances scientifiques

D’après l’Organisation mondiale de la santé 8, un perturbateur endocrinien est « une substance ou un mélange de substances, qui altère les fonctions du système endocrinien et de ce fait induit des effets néfastes dans un organisme intact, chez sa progéniture ou au sein de (sous)-populations » 9. Ainsi, démontrer in vitro ou à forte dose chez l’animal qu’un produit a une activité sur un système hormonal ne prouve pas qu’il soit un perturbateur endocrinien.

Les doses de la plupart des perturbateurs endocriniens auxquelles la population est exposée sont très faibles, c’est pour cela qu’il faut invoquer un mécanisme nouveau, « l’effet cocktail », si l’on veut espérer rendre vraisemblable une éventuelle toxicité. De très faibles doses de produits différents peuvent-elles se cumuler jusqu’à entraîner un effet toxique qu’aucun produit n’aurait seul ? Oui en principe, mais ceci suppose que ces produits agissent sur le même système dans la même direction. Or les substances identifiées comme perturbateurs endocriniens agissent de différentes façons sur le système endocrinien, certains effets sont d’ailleurs directement opposés (effet œstrogène versus effet anti-œstrogène par exemple). Par ailleurs, les doses de la plupart des « perturbateurs endocriniens » auxquels nous sommes exposés sont absolument négligeables devant les expositions naturelles aux hormones endogènes ou aux phyto-œstrogènes de notre alimentation. L’introduction dans la définition de l’OMS de la notion de mélanges de substances sous-entend le fameux « effet cocktail ». Les auteurs s’appuient sur des relations dose-effet improbables, non monotones en U ou en ∩ (éventuellement à des doses infimes 10) et évoquent des effets transgénérationnels 11.

Preuve de contamination (chapitre 7)

Le chapitre intitulé « Tous contaminés ? » ne contient aucune mesure de contamination. Le lecteur qui chercherait de telles mesures gagnerait à lire les conclusions du rapport d’une étude française qui a mesuré les contaminants à partir de prélèvements d’urine, de sang, de cheveux et de sang de cordon, chez plusieurs milliers de femmes enceintes en 2011 (étude Elfe) 12.

Ce chapitre contient un encart sur « Quelques exemples d’impacts sanitaires observés chez l’humain (adulte et première génération) » mais il n’y a aucune référence étayant les toxicités variées attribuées au bisphénol A, aux phtalates, aux polybromés et aux perfluorés. Le chapitre pose aussi la question « D’où viennent les PE ? » et se réfère à divers sites Internet militants pour répondre à la question. Nous préférons verser au dossier, comme élément de réponse correctement informé, la conclusion de l’étude Elfe citée ci-dessus : « Les résultats de l’étude confirment les sources d’exposition connues aux polluants mesurés : consommations alimentaires, consommation de tabac, utilisation de produits d’hygiène et cosmétiques, utilisation domestique de pesticides, etc. Si l’alimentation représente la source principale d’exposition [aux polluants], d’autres sources sont donc également présentes, notamment dans l’air intérieur et extérieur » 13 (p.44).

Le chapitre 7 continue avec un paragraphe sur le distilbène (DES), œstrogène de synthèse utilisé entre 1940 et 1971 pour prévenir les fausses couches et qui a induit chez les enfants exposés in utero des cancers du vagin et des problèmes de reproduction. Une étude parue depuis la publication du livre de Cicolella et portant sur plus de 47 000 femmes dont 861 ont utilisé du DES pendant une grossesse rapporte une augmentation de la fréquence des troubles d’hyperactivité avec déficit de l’attention chez les enfants des personnes exposées in utero, ce qui montre un effet transgénérationnel de cette exposition. Si la toxicité du DES est établie, le reste du chapitre sur « Cancer et exposition au PE pendant la grossesse : la preuve chez l’humain » et sur « Le bisphénol A : un PE qui induit toutes les grandes maladies chroniques » est beaucoup moins convaincant, car on dispose essentiellement de données sur l’animal, en dehors d’une étude sur les effets de l’exposition in utero au DDT.

Le cancer de la prostate (Chapitres 1, 2, 4, 8)

Augmentation de la fréquence du cancer de la prostate

Figure 1 : Incidence et mortalité du cancer de la prostate en France et aux États-Unis
Fig. 1 — Incidence et mortalité du cancer de la prostate en France et aux États-Unis. Source : SEER website pour les États-Unis, Santé publique France et cepiDC pour la France.

Les deux premiers chapitres et le chapitre 4 décrivent une augmentation de la fréquence du cancer de la prostate dans beaucoup de pays, mais donnent une vision incomplète du problème. En effet, pour comprendre la prétendue « épidémie » de cancer de la prostate, il faut savoir qu’il est extraordinairement fréquent de trouver des cellules cancéreuses dans la prostate d’un homme bien portant. Ceci a été montré pour la première fois en 1935 dans une étude 14 qui avait examiné au microscope la prostate d’hommes autopsiés systématiquement et qui n’étaient pas connus pour avoir un cancer de la prostate. Ces résultats ont été confirmés par d’autres études et on estime aujourd’hui qu’environ 30 % des hommes de 30 ans et 80 % des hommes de 80 ans ont des cellules cancéreuses dans leur prostate ; la plupart de ces cancers ne deviennent jamais symptomatiques. Si le dosage sanguin du PSA (antigène spécifique de la prostate) se révèle élevé, cette élévation n’est pas un signe spécifique de cancer, il peut s’agir d’une simple inflammation ; le problème est qu’un dosage élevé conduit à faire de multiples biopsies de la prostate et que ces biopsies ont beaucoup de chances de trouver des cellules cancéreuses. Le dosage du PSA a été utilisé de plus en plus systématiquement dans un certain nombre de pays dont la France et les États-Unis pour rechercher un cancer de la prostate chez des hommes sans symptômes, contre l’avis des autorités de santé de ces pays 15, et c’est ainsi que l’on a créé une « épidémie » de cancers de la prostate, mesurée par les très importantes augmentations de l’incidence observées par exemple aux États-Unis et en France 16. La difficulté est que le traitement rend la moitié des patients impuissants ou incontinents. On estime qu’en dépistant 1 000 hommes de 50 à 69 ans et en les suivant dix ans, 100 à 120 auront un diagnostic de cancer de la prostate et seront traités. Parmi eux, 4 ou 5 mourront du cancer malgré le traitement, un décès sera évité à cause du dépistage et 50 patients seront impuissants ou incontinents du fait du traitement 17. Depuis quelques années, une diminution de la fréquence du dosage du PSA a conduit à une baisse de l’incidence avec une division par plus de deux aux États-Unis entre 1992 et 2015 et une baisse de près de 30 % en moins de dix ans en France (figure 1). Par ailleurs, le dosage systématique du PSA, s’il augmente beaucoup l’incidence en trouvant beaucoup de cancers qui seraient restés latents, ne modifie pas beaucoup la mortalité par ce cancer ; on améliore ainsi artificiellement la survie après diagnostic, ce qui se manifeste par l’écart croissant entre l’incidence et la mortalité sur la figure 1.

Les causes du cancer de la prostate

Le chapitre 8 du livre présente une vue des causes du cancer de la prostate qui ne correspond absolument pas à l’état de la science, mais se fonde sur une sélection très biaisée des résultats de certaines études. Contrairement à ce qu’écrit l’auteur, les perturbateurs endocriniens ne sont pas « en première ligne des substances qui contribuent de façon indiscutable aux maladies de la prostate ». Pour un résumé bien argumenté de ce que l’on sait et de ce que l’on ne sait pas des causes du cancer de la prostate, on peut consulter par exemple le site de l’American Cancer Society 18 ou celui de l’association des cancérologues américains 19. Les principaux facteurs de risque établis sont l’âge, les origines ethnique et géographique, les antécédents familiaux et certaines mutations génétiques. La récente étude sur les causes du cancer en France 20 estime que, pour le cancer de la prostate, les seules expositions évitables sont les expositions professionnelles au cadmium et au malathion (pesticide connu aussi sous la marque Prioderm et auquel certains agriculteurs sont exposés) et les examens diagnostiques irradiants.

L’auteur décrit ainsi une « épidémie » de cancer de la prostate qui n’existe plus et qui était la conséquence d’un usage trop répandu du dosage de PSA et, non content de donner une idée fausse de la fréquence de cette maladie, il affirme en avoir trouvé une cause majeure sans avancer de preuves validées. À l’évidence, il lui suffit d’affirmer avec suffisamment d’aplomb que les perturbateurs endocriniens sont la cause de tous les problèmes dont la fréquence augmente pour trouver un large écho médiatique.

Les atteintes à la reproduction masculine (chapitres 3, 9)

L’idée des partisans des perturbateurs endocriniens comme cause de tous les maux les conduit à supposer un « syndrome de dysgénésie testiculaire » qui rassemble sous une seule appellation des observations dont certaines sont exactes et d’autres non. Un syndrome est une association de symptômes. Ici sont réunies la baisse de la fertilité masculine, l’augmentation des risques de deux types de malformations, la cryptorchidie (non-descente d’un ou des deux testicules) et l’hypospadias (malformation de l’urètre), et les augmentations de la fréquence des cancers de la prostate et du testicule.

Fig. 2 — Incidence et mortalité par cancer du testicule en France.

Une revue des études sur l’évolution de la qualité du sperme montre une diminution significative du nombre des spermatozoïdes entre 1973 et 2011, à savoir une diminution de 50 % à 60 % chez les hommes sans problème de fertilité identifié en Amérique du Nord, Europe, Australie et Nouvelle-Zélande 21. Par ailleurs, la fréquence des interventions chirurgicales pour cryptorchidie et hypospadias 22 augmente respectivement de 1,9 % et de 0,9 % par an en France entre 2000 et 2008 23. Cependant, ces augmentations peuvent être le témoin d’une augmentation de la prévalence des malformations tout comme elles peuvent être le reflet d’une modification des pratiques médicales ou de codage dans les bases de données d’hospitalisation au cours du temps, ou une combinaison de chacune de ces raisons. La fréquence du cancer du testicule augmente : à taille de population égale et à âge égal, cette fréquence a doublé en France entre 1980 et 2012, alors que la mortalité liée à ce cancer a été divisée par trois (figure 2). Nous avons montré plus haut que la fréquence du cancer de la prostate diminuait dans les années récentes.

Les causes des atteintes à la reproduction masculine

La chapitre 9 commence avec le sous-titre « Cancer du testicule » puis « Perturbateurs endocriniens » par l’affirmation : « Nous avons vu que le syndrome de dysgénésie testiculaire repose sur la découverte d’une origine commune entre cancer du testicule, malformations génitales et baisse de la qualité du sperme ». Or nous n’avons rien « vu » de tel. Un syndrome est une association de symptômes, la seule association réelle entre les problèmes cités est le lien entre la cryptorchidie et le cancer du testicule : la cryptorchidie est la principale cause identifiée du cancer du testicule, mais tous les cancers du testicule ne surviennent pas chez des personnes ayant un antécédent de cryptorchidie 24. Dans un raccourci pseudo-scientifique, l’auteur affirme l’existence d’un problème unique en rassemblant plusieurs problèmes et en leur attribuant une cause unique qui n’est absolument pas démontrée.

Conclusion

Pesticides, hormones exogènes, résidus de matières plastiques… peuvent avoir des effets nocifs sur la santé, y compris sur la santé de la reproduction, mais le concept et la diabolisation de leur réunion sous le mécanisme supposé d’une perturbation endocrinienne ne fait pas avancer les études sur leurs toxicités respectives. Certains pesticides augmentent certains risques chez les agriculteurs les plus exposés, la plupart sont sans effet sur la population générale. La pilule augmente un peu le risque de cancer du sein mais diminue le risque de cancer de l’ovaire et de l’endomètre, le traitement de la ménopause augmente le risque de cancer du sein. La principale cause de l’augmentation de la fréquence du cancer de la prostate est le dépistage par dosage du PSA.

Les discussions sur la définition de ce qu’est un perturbateur endocrinien et sur la nécessité de prendre en compte l’effet cocktail sont, en noyant l’information établie dans des considérations non validées, un obstacle à l’avancement de la science. Ceci n’est pas du « rigorisme scientifique », c’est seulement du bon sens. Où sont les données ? Quels sont les faits ?

1 Ruchaud S, Boiron O, Cicolella A, Lanotte M, “Ethylene glycol ethers as hemopoietic toxins—in vitro studies of acute exposure”, Leukemia, 1992, 6:328-34. Retraction in : Lanotte M, Boiron O, Ruchaud S, Leukemia, 1994, 8:following 1094. Article rétracté par tous les auteurs sauf A. Cicolella.

2 Toutes les citations de cette partie sont tirées du texte de Cicolella.

4 L’Endocrine Society, fondée en 1916, est une société savante et médicale internationale d’origine américaine dédiée à la recherche fondamentale et clinique dans le domaine de l’endocrinologie

5 A. Cicolella verse au dossier une étude mécanistique des effets du bisphénol A sur des cultures de cellules testiculaires, dans laquelle en effet la prolifération cellulaire est maximum à une dose intermédiaire. Mais une seule étude, jamais répliquée, sur un seul type de cellules, ce n’est pas beaucoup pour étendre le principe à tous les perturbateurs endocriniens et à tous les organismes vivants.

6 Gore AC, Chappell VA, Fenton SE, Flaws JA, Nadal A, Prins GS, Toppari J, Zoeller RT, “EDC-2 : The Endocrine Society’s Second Scientific Statement on Endocrine-Disrupting Chemicals”, Endocrine Reviews, 2015, 36:E1-E150.

7 Gore AC, Chappell VA, Fenton SE, Flaws JA, Nadal A, Prins GS, Toppari J, Zoeller RT, “Executive Summary to EDC-2 : The Endocrine Society’s Second Scientific Statement on Endocrine-Disrupting Chemicals”, Endocr Rev., 2015, 36:593-602.

8 Site de l’Organisation mondiale de la santé www.who.org : “an exogenous substance or mixture that alters function(s) of the endocrine system and consequently causes adverse health effects in an intact organism, or its progeny, or (sub) populations” (https://www.who.int/ceh/publications/endocrine/en/).

10 Hill CE, Myers JP, Vandenberg LN, “Nonmonotonic Dose-Response Curves Occur in Dose Ranges That Are Relevant to Regulatory Decision-Making”, Dose Response, 2018, 16.

11 Et ici A. Cicolella invoque le distilbène (DES) qui est un des rares cas, sinon le seul, dans lequel un effet transgénérationnel, c’est-à-dire atteignant les enfants d’une personne exposée (exposition in utero), a été observé.

12 Dereumeaux C, Guldner L, Saoudi A, Pecheux M, Crouy-Chanel (de) P, Bérat B, Wagner V, Goria S, « Imprégnation des femmes enceintes par les polluants de l’environnement en France en 2011 ». Volet périnatal du programme national de biosurveillance mis en oeuvre au sein de la cohorte Elfe. Tome 1 : polluants organiques. Saint-Maurice, Santé publique France, 2016, 230 p. (en ligne sur invs.santepubliquefrance.fr)

13 « Imprégnation des femmes enceintes par les polluants de l’environnement en France en 2011 ». Volet périnatal du programme national de biosurveillance. Tome 3 : synthèse et conclusions. Saint-Maurice, Santé publique France, 2017, 58 p. (en ligne sur santepubliquefrance.fr)

14 Rich AR, “On the frequency of occurrence of occult carcinoma of the prostate”, J Urol, 1935, 33. Article republié dans Int J Epidemiol, 2007, 36:274-277.

15 Les autorités de santé des États-Unis, du Royaume-Uni, de France… se sont posé la question mais aucun de ces pays n’inclut dans son programme de dépistage des cancers le dépistage du cancer de la prostate par dosage de PSA dans la population générale.

16 Legoupil C, Hill C, « Dosage du PSA, un engrenage à éviter », La revue du praticien, 2018, 68.

17 Sohn E, “Screening : diagnostic dilemma”, Nature, 2015, 528:S120-2.

18 Voir https://www.cancer.org/cancer/prost... sur le site de l’American Cancer Society www.cancer.org

19 Voir https://www.cancer.net/cancer-types... sur le site de l’American Society of Clinical Oncology www.cancer.net

20 Marant-Micallef C, Shield KD, Vignat J, Hill C, Rogel A, Menvielle G, et al.. « Nombre et fractions de cancers attribuables au mode de vie et à l’environnement en France métropolitaine en 2015 : résultats principaux », Bull Epidémiol Hebd., 2018, 21:442-448. En ligne sur le site de Santé publique France.

21 Levine H et al., “Temporal trends in sperm count : a systematic review and meta-regression analysis”, Hum Reprod Update, 2017, 23:646-659.

22 Ces anomalies concernent 21 964 cas par an entre 2013 et 2015, soit 2,7 % des naissances.

24 Voir par exemple le site du Centre Léon Bérard, Centre régional de lutte contre le cancer ou le site de la Canadian Cancer Society.



Partager cet article


L' auteur

Catherine Hill

Épidémiologiste et biostatisticienne, spécialiste de (...)

Plus d'informations